专访卡替医疗CSO高斌教授：与癌症堡垒展开T细胞立体式作战
2021年2月24日/医麦客新闻 eMedClub News/--2021年2月18日，国内TIL/新抗原等创新细胞疗法技术的代表性公司北京卡替医疗技术有限公司宣布，聘请高斌教授担任首席科学官（CSO）。
高斌教授是英国伦敦大学学院（University College London）终身教职，中国科学院大学教授，东京大学兼职教授以及973、科技部海外合作课题、国家十一五重大专项课题的首席科学家，曾任全球TCR-T领域代表性公司Adaptimmune首席科学家。
留学英国期间，高斌教授师从于T细胞特异性识别奠基人牛津大学Alain Townsend教授，多年潜心研究T细胞抗原提呈与T细胞识别机制，并致力于免疫细胞的工程化改造，在此领域具有深厚造诣及建树。
近日，动脉网对高斌教授进行了专访。以下是此次访谈内容的文字实录。
师从T细胞特异性识别奠基人
动脉网：您在免疫疗法领域研究了近三十年，早年是如何进入到这个领域的？
高斌教授：我在军事医学科学院攻读免疫学学位期间，学术界刚刚揭示T细胞参与识别非我、抵御外来病毒的机制。牛津大学的Alain Townsend 教授首次发现，结合于MHC分子多肽，决定了T细胞的特异性。由多肽MHC复合物提供第一信号，触发T细胞活化增殖，从而清除外来抗原（如病毒），发挥免疫保护功能。
到英国留学后，我一直希望能去Townsend 教授的实验室学习。
1997年，我加盟英国剑桥一家疫苗公司，领导一个小组承担开发疫苗项目。苦于缺乏理论指导，加入Townsend教授实验室的愿望就更加强烈。机缘巧合，我终于有机会来到牛津大学分子医学研究所，从事抗原加工机制及T细胞应答机制的研究，后期有幸得到Townsend 教授的直接指导。我的工作成果是发现了一个参与抗原加工的蛋白钙网蛋白，揭示了其在抗原加工过程中的重要作用。
鉴于我在抗原加工机制研究领域的贡献，2001年，我加盟英国伦敦大学学院（University College London，UCL）担任大学讲师，致力于改造T细胞，用于免疫治疗领域的教学与研究，并在2003年获得UCL终身教职。
2005年，获中科院“海外知名学者”称号，受时任中科院微生物所所长高福院士邀请，我开始担任中科院微生物与免疫学副主任及微生物所免疫中心主任，兼任中科院-东京大学微生物与免疫学联合实验室的中方主任，并入选中科院“百人计划”学者。
近三十年来，我一直从事T细胞识别及免疫治疗领域的教学和研究。
动脉网：我们注意到，您还曾担任全球TCR-T领域代表性公司Adaptimmune 首席科学家，可否请您介绍一下TCR-T技术的应用前景？
高斌教授：我的牛津大学同事Bent Jakobson 博士，创建了基于T细胞识别机制的公司Avidex, 后重组建成Immunocore，最近刚刚在美国成功上市。
2012年，Jakobson 博士邀请我加盟筹建Adaptimmune, 任职首席科学家，参与早期公司平台建设、细胞工艺开发、知识产权布局及和NIH 的 Rosenberg博士、Carl June教授合作开展TCR-T临床研究。我见证了Adaptimmune上市前快速发展历程。
Adaptimmune的主攻方向是TCR-T技术，是与CAR-T类似，但又有所不同的技术领域。CAR-T只能识别细胞表面抗原，TCR-T技术则是给T细胞赋予人工修饰的T细胞受体，从而无论抗原靶点在胞内表达，或是在细胞膜表面表达，均能被识别。
但TCR-T也有其局限性：一方面，TCR-T采用单一固定靶点，难以解决实体瘤的异质性难题。另一方面，TCR-T的适用范围不仅受限于靶点表达，还受限于患者HLA分型。
免疫治疗技术攻克实体瘤的五大困境
动脉网：目前，CAR-T疗法在实体瘤领域还尚未破局。在您看来，免疫疗法攻克实体瘤的难点在哪里？您如何看待CAR-T/TCR-T/新抗原以及PD1单抗等疗法或药物在攻克实体瘤方面的局限性？
高斌教授：肿瘤是全身性、异质性、个体化、演变性的疾病，任何针对局部病灶的疗法（如手术、放疗），以及任何单一、固定靶点的疗法（如靶向药、CAR-T、TCR-T）都可能难于根治肿瘤。
T细胞具有多样性、个体化、适应性的特点，是肿瘤的天然克星。人在免疫系统功能强大的时候，比如年轻人，就不容易得肿瘤。因此，通过技术手段来增强T细胞功能，可能是比直接针对肿瘤病灶更为有力的攻克肿瘤的办法。这其实是免疫疗法的实质。
但是针对实体瘤的免疫治疗技术，目前看还存在以下几大难题：
第一，实体瘤的异质性。肿瘤是由很多种携带不同基因突变型的癌细胞组成的，一般的靶向治疗，包括CAR-T/TCR-T，都只能对治某一种突变类型的癌细胞，容易产生靶点逃逸，即便这种类型的癌细胞是丰度最高的，即便把这种类型的癌细胞全部清除干净，也难以阻止其他突变类型的癌细胞生长。
第二，实体瘤微环境对T细胞功能的抑制。比如，PD-L1就是一种常见的肿瘤微环境抑制信号。PD-1单抗类药物是一个对策，但这类单抗会把所有T细胞都解除抑制，包括可能攻击正常细胞的T细胞，从而可能会导致自身免疫病。即便忽略自身免疫病的不良反应，只考虑那些被PD-1单抗解除抑制的肿瘤识别性T细胞，PD-1单抗也仅仅是让这些T细胞恢复了有限的“天然”功能，而且这些T细胞的数量是非常有限的，往往不足以对治晚期癌症。
第三，细胞扩增工艺难题。要想得到足够多的T细胞，就需要借助细胞治疗技术，即在体外制备数量非常庞大的T细胞，但一般我们能获得的可以识别肿瘤的T细胞的起始数量可能很少，这意味着必须要让T细胞数量在体外扩增数千倍甚至上万倍。如此大倍数的体外细胞扩增，工艺技术上存在挑战。
第四，细胞制备周期长。在体外获取识别肿瘤的T细胞，并高倍扩增，通常需要漫长的制备周期，而晚期癌症患者往往不能等待很长时间。
第五，细胞制备成本高。在体外培养得到如此巨量的细胞，需要高昂的制备成本，后续的产品价格可能会非常昂贵，将会限制产品的应用。
做一个可能不太恰当的比喻，如果把癌细胞比作已建立堡垒的守岛敌军，T细胞是我方海军陆战队。
首先，我们要找到能识别敌军的士兵，解决难点一，同时保证我方海军士兵（T细胞）在陆地上一对一作战中能战胜敌方士兵（癌细胞），从而解决难点二，还要保证我方士兵数量（T细胞总数量）足够，至少不显著少于敌军。只有这样，我们才能战胜敌军，当然如果做到了这几点，我们也大概率能战胜敌军。
据我了解，以往几乎所有的抗肿瘤产品，都仅仅是针对从一个孤立的角度去解决一个单一的问题设计的，还没有任何产品可以从全面的视角，提供上述诸多问题的整体解决方案。
TIL疗法带来治疗实体瘤新希望
动脉网：这两年，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法正在升温，被业界认为是治疗实体瘤的新希望，按您刚才的总结，TIL疗法能否解决上述这几大难题？
高斌教授：TIL疗法或许是解决肿瘤异质性难题的好办法。
要想找到异质性肿瘤的每一种抗原对应的特异性T细胞，通过类似新抗原疗法的人工方法费时费力，而浸润在肿瘤组织中的淋巴细胞（TIL），这里面其实是存在着天然筛选好的肿瘤识别性T细胞的克隆群体的，它们识别的是个体化的、不特定的、多种（异质性）肿瘤抗原。将TIL富集出来，在体外大量扩增，就是目前主流的TIL疗法。
理论上，TIL疗法能解决对异质性肿瘤的特异性识别问题。但TIL发展的几十年来，一直面临两个难以解决的工艺难题，即如何富集TIL，及如何扩增TIL。具体来讲，TIL是耗竭性的T细胞，如何能在相对保持TIL的状态不至于过度耗竭的前提下，将TIL从肿瘤组织中稳定的富集出来，以及将其数量扩增到10的10~11次方。
美国NIH的Rosenberg教授和Iovance公司的TIL疗法在一定程度上解决了这个工艺难题，而且在少数癌种已经取得了相对不错的临床疗效。
不过，目前TIL疗法还是有很大的局限性。这个技术只是解决了异质性和扩增工艺难题，即上述难点一和三，但微环境、制备周期和成本难题仍然没解决。而且，现阶段的TIL疗法自身有个很大的局限性，即细胞制备的原料只能来自患者的手术组织。一方面，晚期患者大多很难耐受手术，这会严重限制这个疗法的应用。另一方面，晚期患者体内往往有多个肿瘤病灶，病灶与病灶之间的肿瘤突变可能是不同的，通过其中某一个手术组织获得的TIL，未必能识别其他的病灶的癌细胞。
动脉网：您为何会选择加盟北京卡替医疗技术有限公司？
高斌教授：卡替医疗公司开发的“超强型TIL”系列细胞产品，是目前我所见到的唯一能同时解决上述五大难题的一个整体解决方案。尤其是卡替医疗公司开发的第四代产品——“超强型cTIL”，仅需采集外周血中的TIL细胞，而无需依赖于手术组织获取TIL细胞，突破了传统TIL疗法依赖于手术组织取材的局限。这一突破使得TIL疗法几乎变得人人可及，极大地拓展了适用人群。这就相当于，在对抗癌症的战争中，我们从对敌识别（克服异质性）、提高水兵在陆地上单兵作战能力（克服微环境抑制）、兵力对比（扩增工艺）几个角度展开了立体作战，并且是在经济、快速、人人可行的基础上完成的。可以说，这是目前最为接近攻克癌症的一种解决方案了。
动脉网：您说到的针对癌症的“T细胞立体作战”的概念非常有意思，目前业界也有类似思路，比如新抗原疫苗联合PD1，或其他更多种药物组合的“鸡尾酒”疗法，您怎么看“超强型TIL”与这类思路的差别？
高斌教授：首先，“超强型TIL”是单药，您说的是多种药物联合，这不是在一个维度上做比较。未来“超强型TIL”或许也会同其他疗法联合。另外多种药物联合的思路是否可行，关键还是要看能否解决上述五大难题，同时不增加太多的毒副作用。比如，新抗原疫苗联合PD1单抗，用新抗原疫苗解决异质性难题，用PD1解决微环境难题，这种组合在理论上是有协同效应的，但还是存在一些局限，一是新抗原疫苗能在多大程度上解决异质性难题，二是联用PD1单抗有可能会带来自身免疫病的毒副作用；三是这种组合仍然没有解决细胞数量扩增（改变敌我力量对比，即难点三）的难题。
而“超强型TIL”的设计是在一个产品上同时解决了上述全部五大难点，对肿瘤展开“立体作战”，同时保证较高的安全性。
加盟卡替医疗，推动“超强型TIL”平台技术产业化
动脉网：您在这个阶段加入北京卡替医疗公司，会为公司注入哪些新的技术元素？
高斌教授：我希望能基于我过去在基础研究及产业界的研发管理经验，秉承卡替医疗公司的颠覆性创新文化，打造具有国际竞争力的研发团队和创新平台，从而提升研发效率，保持公司产品的技术领先性。
另外 “超强型TIL” 是一个平台型的设计理念，从中可以衍生出多种新产品，而每种产品的产业化都需要在工艺细节方面进行开发。同时，“超强型TIL”也不是完美的，还需要不断的进化、迭代，从而更好的完成攻克癌症的使命。这些问题，都是需要我们来解决和攻克的。